海洋生物物理研究所等在肠道菌与宿主共生切磋

日期:2019-09-10编辑作者:正版免费综合资料大全

NOD2作为一种胞内的模式识别受体在机体免疫系统抵抗胞内菌感染过程中起重要作用。另外,NOD2也是最早发现的的克罗恩病(Crohn's disease)的易感基因,携带NOD2突变体的人群克罗恩病发病率会显著上升,但是NOD2的多态性影响克罗恩病发生的机制并不清楚。

诸多研究表明人是由人体与共生菌共同组成的超级生物体,并且肠道共生菌在人体健康中发挥重要作用。有意思的是,很多研究暗示了肠道共生菌“无所不能”并“无恶不作”。肠道共生菌如何发挥这些复杂作用目前所知甚少。对这些机制的探索恰恰是揭示在长期的共进化过程中,肠道菌与宿主如何实现“共生•互益”的关键所在,对理解肠道菌异常引起的重大疾病的发病机制也具有重要意义。

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肠道上皮内淋巴细胞作为肠道粘膜免疫的第一道防线,对维持肠道粘膜平衡有着重要作用。本研究发现IEL的数目在Nod2缺陷小鼠中明显降低,而在其它NOD样受体家族蛋白缺陷鼠中没有明显变化。进一步的研究表明,NOD2是通过识别肠道共生菌及其活化产生的IL-15维持肠道中IEL的稳定;Nod2缺陷小鼠相对野生型小鼠易发肠炎,如果给Nod2缺陷小鼠转输正常来源的IEL即可缓解小鼠肠炎损伤情况,说明IEL缺失是导致Nod2缺陷小鼠易发肠炎的重要原因。该项研究不仅有助于深入了解IEL的发育分化和稳态维持过程,也提示IEL缺失导致的肠道天然免疫功能低下可能是导致携带NOD2突变体的人群易发克罗恩的潜在原因,从而为该疾病的治疗提供新的思路。

图示:肠道潘氏细胞内Nod2-LRRK2-Rab2a调控溶菌酶转运的通路模式图。潘氏细胞内Nod2由MDP激活后,定位于囊泡表面,进一步招募LRRK2,进而招募Rab2a调控溶菌酶的转运。

  清华大学生命科学学院柴继杰教授为本文通讯作者。郑州大学常俊标教授、哈尔滨工业大学黄志伟教授、清华大学生命科学学院王佳伟副教授和邓海腾教授也参与了此项工作。

近日,中国科学技术大学生命科学学院周荣斌/江维教授研究组和田志刚教授研究组合作,揭示了模式识别受体NOD2维持肠道粘膜稳态的新机制。相关研究成果以“Recognition of gut microbiota by NOD2 is essential for the homeostasis of intestinal intraepithelial lymphocytes”为题近日在线发表于《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)。

文章链接

  

本研究得到了国家自然基金委、科技部和中科院的项目资助。

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图为小鼠NOD样受体NLRC4自抑制状态的晶体结构。

附论文链接

刘志华研究组的副研究员张勤和助理研究员潘莹为该文的共同第一作者,刘志华为最后通讯作者,第三军医大学魏泓为共同通讯作者。该研究组的颜瑞清、王海方、张馨文对该研究也做出了重要贡献。第三军医大学曾本华、李文霞、魏泓为该研究提供了无菌小鼠。该工作得到了国家自然基金委、科技部“973”计划、中组部青年千人计划、中科院诺和诺德长城教授奖和北京市自然科学基金资助。

  NOD样受体为近年来发现的一类位于细胞质内的模式识别受体,能够识别进入胞内的病原分子从而引起免疫应答,是机体天然免疫系统的重要组成部分。NOD样受体的异常与很多疾病密切相关,包括如关节炎等各种自身免疫疾病、肥胖等各种代谢综合症、炎症性肠病以及肿瘤的发生。对该家族蛋白作用机制的研究正成为基础免疫学领域的一个重要的热点领域。

潘氏细胞位于小肠回肠,向肠腔内分泌大量的抗菌类物质,在肠道稳态的维持中扮演重要角色,潘氏细胞失常是炎症性肠炎发生的常见原因。然而,目前对肠道共生菌如何调控潘氏细胞的生理活动还所知甚少。该论文中,作者发现来自细菌细胞壁的肽聚糖可以直接调控溶菌酶在致密核心囊泡中的分拣以促进共生。Nod2、Lrrk2、Rab2a或肠道菌的缺失均导致了溶菌酶被异常降解,而不能正常分泌到肠腔中,进而导致基因缺陷小鼠不能有效控制肠道感染。该项研究从货物分拣的角度揭示了潘氏细胞异常在炎症性肠炎发生中的作用;也揭示了共生菌通过调控特殊物质的分拣来促进“共生•互益”的初步机制。

  目前已经鉴定出的NOD样受体家族至少包含22种人类成员和34种鼠源成员。NLRC4是NOD样受体家族中的一员,主要识别细菌的鞭毛蛋白和III型分泌系统的成分。NLRC4在正常情况下通过自抑制作用处于静息状态;当病原体成分进入细胞内时,被NLRC4识别从而使其活化;活化的NLRC4发生自身多聚化,形成炎症小体,产生一系列的免疫应答反应。目前对NLRC4以及该家族其它蛋白是如何维持自抑制状态、如何识别配体以及如何激活等问题都不清楚。

8月3日,Nature Immunology 在线发表了中国科学院生物物理研究所研究员刘志华研究组题为Commensal bacteria direct selective cargo sorting to promote symbiosis的研究成果,报道了共生菌通过NOD2-LRRK2-Rab2a途径介导选择性的货物分拣来促进共生关系。

  柴继杰教授领导的研究组一直以NOD样受体家族的结构与功能作为主要研究方向,经过6年的不懈努力,终于获得了小鼠NLRC4蛋白的晶体并通过X射线晶体衍射的方法解析了该蛋白分辨率为3.2 埃的晶体结构。结构显示单独的NLRC4蛋白以单体的形式处于自抑制状态。该蛋白中的核苷酸结合结构域结合的是ADP,ADP介导的NBD同侧翼螺旋结构域之间的相互作用对维持NLRC4的自抑制状态十分关键。螺旋结构域2通过和NBD中一段功能重要的α螺旋相互作用也参与了维持NLRC4的自抑制状态。C末端的富含亮氨酸重复序列结构域正好处于该蛋白发生多聚化的位置,从而进一步保证自抑制状态的维持。当通过氨基酸突变的方法打破NBD-WHD、NBD-HD2或NBD-LRR之间的相互作用后,这些突变体在细胞内组成型激活NLRC4。以上的结构和生化结果表明,NLRC4蛋白是通过以NBD为中心多个结构域协同的方式维持自抑制状态。NLRC4蛋白自抑制作用分子机制的揭示不仅加深了对该家族蛋白静息状态维持机制的认识,也为了解一些疾病相关突变体异常激活的原因提供了重要线索。

  清华新闻网6月14日电 6月14日,清华大学生命科学学院柴继杰教授研究组在国际顶级期刊《科学》在线发表题为《NLRC4蛋白自抑制机制的结构基础》的研究论文,首次报道了小鼠NOD样受体NLRC4自抑制状态的晶体结构,并通过结构分析和生化实验揭示了该蛋白维持自抑制作用的分子机制,这也是NOD样受体家族中第一个被解析出的近乎全长的蛋白质晶体结构。

揭示NLRC4蛋白自抑制作用的分子机制

  上海同步辐射光源以及日本KEK光子工厂为数据收集提供了及时有效的支持。

供稿:生命学院 编辑:襄桦

清华柴继杰研究组在《科学》发表论文

  附 论文链接地址:

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